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【概要描述】柳叶刀：倾覆传统认知，使用PD-1/PD-L1抗体医治起反作用，加快特定人群的癌症进展

免疫查抄点阻断抗体是今朝最前沿的新型抗癌剂。PD-1/ PD-L1抗体经由过程恢复抗肿瘤T细胞的有用应对而体现出光鲜明显的抗肿瘤活性。

作者： 年夜康健派编纂来历： 本站原创2016-11-28 14:19:13

免疫查抄点阻断抗体是今朝最前沿的新型抗癌剂。PD-1/ PD-L1抗体经由过程恢复抗肿瘤T细胞的有用应对而体现出光鲜明显的抗肿瘤活性。是以，该类药物被核准用在医治各类类型的肿瘤。但最新研究则发明PD-1 / PD-L1抗体反而会加快某些肿瘤患者的肿瘤生长速率。

近来一期柳叶刀杂志揭晓评论文章，法国研究职员Champiat等发明年夜在65岁的病患接管PD-1/PD-L1单抗医治历程中呈现肿瘤的超快进揭示象，并且整体保存率也较差。

研究职员阐发了2011年12月至2014年1月之间，218例接管临床一期多种肿瘤试验医治的患者资料。按照实体肿瘤反映评估尺度（RECIST）：

49（37%）/131例病人呈现病程加快进展，66（50%）病情不变，15（12%）部门反映，1（1%）彻底反映。12（9%）按照RECIST评估尺度有疾病超进展反映。实体肿瘤生长速度于基线以及医治之间达2倍以至还多。7（19%）/36例65岁以上病人有超速进展，而相对于应的64岁如下组，5（5%）/95例（p=0.018）呈现超进展，并且整体保存中位数也短（12例，中位数存活4.6月，95%CI 2.0-没法获取），相对于应的无超进展病患：119例，保存7.6月，95%CI 5.9-16），只管统计学上无光鲜明显差异（p=0.18）。但于首次评估中，超进展患者呈现新病变频次为33%，光鲜明显低在无超进展病人（84%，p=0.0019）。

1.PD-1 / PD-L1抗体医治后第一次肿瘤评价成果漫衍。

18（8％）以及5（2％）位患者因为第一次肿瘤评价前的临床进展以及毒性被终止阐发，27例由于数据不全而被解除，35例因参考期过短或者过长被解除。是以，末了能举行TGR有用阐发的只要131例。

按照RECIST尺度（实体瘤的疗效评价尺度），49（37％）66（50％）15（12％）以及1（1％）位患者别离显示为疾病进展（progressive disease）、疾病不变（stable disease）、部门应对（partial response）、彻底应对（complete response）。

2.HPD患者统计成果。

为了辨认出癌症疾病进展了的群体，研究职员计较了满意如下前提的患者数：医治后的TGR 医治前TGR x t，此中t是整数阈值（从1到5）。t为2，3，4，5的就是疾病高度进展了的患者（HPD）。

成果显示，共有 12名HPD患者，占可评价患者的9％，占疾病进展了的患者的24％。而HPD患者中孕育发生新病变率却比非HPD的患者要低（33％对于84％）。

3.研究职员开初思疑PD-1/PD-L1抗体医治后，癌症加快进展多是因为患者自己处在疾病晚期或者以前使用了其它医治要领的缘故原由。可是阐发数据显示，HPD以及肿瘤负荷并无相干性，而且HPD状况与先前使用的医治要领的数据之间并无任何线性的联系关系。

4.PD-1抗体与PD-L1抗体的HPD成果没有较着差异，且于各类差别类型肿瘤之间也没有发明癌症进展成果的较着差异。

可是����Ϸapp，HPD成果与春秋光鲜明显相干，HPD患者遍及春秋较年夜，尤为是65岁以上较多。数据显示，19%65岁以上的患者有HPD，但只要4%的64岁如下患者有HPD.

咱们不雅察到HPD比拟非HPD患者春秋更高，这长短常值患上器重的。这多是老年患者与年青患者有着差别的免疫学配景的缘故原由，好比T细胞共刺激/共按捺卵白表达，和更高的炎症细胞因子的浓度。同时，这与以前三个自力报导的三期临床试验中老年人从药物中受益较少的成果是一致的，这此中的机制很是值患上研究。

该项研究也存于必然的问题，好比样本量不敷，研究人群较局限等。可是总体说来，HPD患者的比例该当是比文中数据显示的要高的，由于样本中有18例过早的癌症加快进展的患者没有被评估，而且该项研究统计数据时只思量到了方针病变，对于在新孕育发生的病变没有统计。

免疫医治的反作用以前也曾经呈现过，辅助滋扰素- 以医治玄色毒瘤时，医治组的患者从癌症复发到灭亡的时间削减了。这类医治后疾病进展加速的征象，其实不是PD-1/PD-L1抗体独有的，也曾经有过于VEGFR或者EGFR TKI的持久医治时因疾病的倏地进展而停用该药物的报导。

致使这类征象的机制尚未被研究职员论述清晰，文中作者猜度可能有如下几个缘故原由：

1.于HPD患者中不雅察到的肿瘤疾病的较着加快注解可能有致癌旌旗灯号激活了。

2.已经经证实PD-1 / PD-L1旌旗灯号传导于肿瘤细胞中具备细胞固有的功效。是以， PD-1 / PD-L1的阻断可能影响了旌旗灯号收集，加强肿瘤生长或者发生。

3. 阻断PD-1/ PD-L1旌旗灯号通路后，免疫赔偿机制可能上调其它备选的免疫查抄点，或者调治其它促肿瘤的免疫单位。

4.肿瘤淋巴细胞的激活可能激发局部炎症，血管天生，基质/构造重塑或者代谢润色，这可能会诱发肿瘤逃逸。

5.对于顺应性免疫的抗性（耐受性）多是肿瘤异质性的泉源，以至是促成某些癌症的机制。

但整体而言，免疫查抄点阻断中的HPD征象好像限在一小群患者（？10％）。该项发明的最年夜意思于在人们对于老年人口使用PD-1或者P D-L1阻断剂会越发存眷。固然，这类存眷不克不及局限在老年人口。举行初期肿瘤评估与TGR评估可能对于PD-1/PD-L1抗体的使器具有引导意思。研究职员也许可以哄骗生物标记物猜测从而防止处在HPD危害中的患者使用PD-1 / PD-L1抗体医治。

正如《The Lancet Oncology》中的报导所说，这些成果颇有趣，很是值患上器重，可是其实不会令人们抛却PD-1/PD-L1抗体的临床实践。咱们需要加倍的起劲，来解决PD-1/PD-L1抗体临床运用中的问题。

Champiat于接管采访时说： 这只是开端回首性研究数据、并且研究群体多样繁杂，标本数目小 ， 以是，对于资料数据解读应与前瞻随机设计的试验资料对于比解读判定。并且，咱们今朝虽然不克不及说这类超进展环境与医治间接有关，但信赖某种环境确凿是于发生着 。

值患上留意的是，这类环境与肿瘤根蒂根基负荷无关（p=0.64）， 或者任何某种特定肿瘤（p=0.29），并且，也与是经PD1照旧PDL1医治无关。美国纽约记念斯隆-凯特琳癌症中央的Michael Postow说： 这类征象很是有趣，值患上存眷。但我不以为今朝会是以转变医治。咱们还需要对于PD1医治的初始几个月之后的成果举行周密随访 。

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